Zeit ausserhalb kontrollierter Lagerung (TOCS) / Zeit ausserhalb der Kühlung (TOR)

In pharmazeutischen und biotechnologischen Logistikprozessen spielen Temperatur- und Lagerbedingungen eine zentrale Rolle für die Sicherheit, Wirksamkeit und Lebensdauer von Produkten wie Impfstoffen, Wirkstoffen und klinischen Materialien.

TOCS (Time Outside Controlled Storage / Time Outside Controlled Conditions) und TOR (Time Out of Refrigeration / Time Outside Refrigerated Conditions) sind Begriffe, die beschreiben, wie lange ein Produkt aus seinem festgelegten Lagertemperaturbereich herausgekommen ist.

• TOR beschreibt die Zeit, während der ein Produkt außerhalb seiner Kühlbedingungen war, z. B. außerhalb von 2–8 °C. 
• TOCS ist ein weiter gefasster Begriff und bezieht sich auf das Verlassen jeglicher spezifizierter Lagerbedingungen (z. B. Kontrolle von Temperatur, Feuchte).
• Im Pharmabereich wird häufig auch der Begriff time out of intended storage (TOIS) verwendet, besonders wenn man mehrere Arten von Abweichungen (Feuchte, Temperatur, Licht etc.) berücksichtigt. 

Ziel ist es, die Gesamtexposition eines Produkts gegenüber Abweichungen zu begrenzen und sicherzustellen, dass solche Abweichungen innerhalb des von Stabilitätsdaten erlaubten Budgets bleiben.

Prozess und Ursachen für TOCS / TOR

Typische Situationen, in denen TOCS / TOR auftreten können:

• Entnahme aus dem Kühlraum für Bearbeitung oder Prüfung
• Transport zwischen Lagerzonen oder Produktionsstätten
• Zwischenlagerung bei Umschlag oder Zollabfertigung
• Fehlfunktionen in Kühlsystemen, Türöffnungen oder Umschläge
• Verzögerungen bei der Übergabe oder bei logistischen Prozessen

Wenn ein Produkt „nicht gekühlt“ oder „nicht in kontrollierter Umgebung“ gelagert wird, beginnt der Timer für TOR oder TOCS zu laufen. Das System muss protokollieren, wann das Produkt wieder in erlaubte Bedingungen zurückgeführt wird.

Ein Beispiel: Wird ein Kühlprodukt bei 5 °C entnommen und für 30 Minuten bei Raumtemperatur (z. B. 25 °C) gelagert, so zählt diese Zeit als TOR / TOCS-Zeit, sofern das Produkt später wieder in die 2–8 °C zurückkehrt und dies dokumentiert wird.

In internen Produktionsprozessen kann auch die sogenannte Acclimation Time (Anpassungszeit) relevant sein: ein Produkt, das erst nach dem Herausnehmen richtig temperiert oder stabilisiert werden muss, bevor es weiterverarbeitet wird. 

Bedeutung & Auswirkungen

Warum ist die Kontrolle von TOCS / TOR kritisch?

• Produktqualität & Stabilität: Chemische und biologische Produkte reagieren empfindlich auf Temperaturabweichungen. Ein zu langer TOR kann die Wirksamkeit beeinträchtigen oder die Haltbarkeit reduzieren.
• Sicherheitsrisiken: Mikroorganismen könnten bei zu hohen Temperaturen ansteigen oder Zersetzungsprozesse einsetzen.
  • Regulatorische Anforderungen: Behörden im Bereich Arzneimittel verlangen strenge Einhaltung von Lagerbedingungen, und Abweichungen müssen dokumentiert und bewertet werden.
  • Good Distribution Practice (GDP) Richtlinien, WHO-Guidance für temperaturgeführte Lagerung & Transport 
• Pharmakopöen oder regionale Vorschriften fordern Rückführbarkeit und Datenaufzeichnung.
• Audit und Nachvollziehbarkeit: Jede Zeitabweichung muss auditierbar dokumentiert sein (Startzeit, Ende, verantwortliche Person, Massnahmen)
• Stabilitätsbudget: Für jedes Produkt existieren Stabilitätsdaten, die angeben, wie viele Abweichungen zulässig sind – diese Zeit wird vom TOCS / TOR-Timer abgezogen.

Ein wissenschaftlicher Ansatz hat den sogenannten „daisy chain“ von Zeit ausserhalb der Sollbedingungen untersucht und somit gezeigt, wie kumulative Abweichungen die Gesamtstabilität beeinflussen können. 

Steuerung und Governance

Damit TOCS / TOR nicht zu einem Risiko wird, sollten Unternehmen folgende Massnahmen vorsehen:

Kontroll- und Governance-Mechanismen

• Definierte Grenzwerte: Für jedes Produkt sind maximale TOR / TOCS-Limits im Stabilitätsprogramm zu definieren
• Sensorik & Monitoring: Temperatur-Logger, Datenlogger, Alarme und Echtzeitüberwachung
• Kalibrierung & Validierung: Messgeräte regelmässig kalibrieren, Temperaturmapping der Lagerumgebung
• Prozesse & SOPs: Standard Operating Procedures für Handling, Rückführung, Dokumentation
• Alarmlinien & Eskalation: Automatische Meldung bei Überschreitung oder Annäherung an Grenzwerte
• Risikobewertung: Vorab Analyse, in welchen Prozesspunkten Abweichungen wahrscheinlich sind
• Trainings & Verantwortlichkeiten: Mitarbeiter sensibilisieren, klar definierte Rollen & Verantwortlichkeiten

Herausforderungen & Grenzen

• Daten lückenhaft: Fehlende oder ungenaue Messdaten erschweren Rückrechnung oder Korrektur
• Kumulative Effekte: Mehrere kleine Abweichungen summieren sich – das Stabilitätsbudget muss entsprechend ausgelegt sein
• Grenzkonflikte: In manchen Logistikprozessen ist kurze Raumtemperatur-Exposition kaum vermeidbar — hier ist das Risiko zu bewerten
• Rückstellbarkeit: Sobald ein Produkt dauerhaft über Grenzwerten war, kann es unbrauchbar werden
• Unterschiedliche Produktempfindlichkeiten: Einige Produkte tolerieren geringere Abweichungen als andere

Anwendung in SAP / Rückführbarkeit

Für Traniva-Wiki relevant ist insbesondere, wie TOCS / TOR in SAP-Systemlandschaften integriert und überwacht werden kann:

• Nutzung von Ereignislogs und Szenarios in Logistikmodulen zur Aufzeichnung, wann ein Produkt das Kühlfach verlässt und zurückkehrt
• Verwendung von Batch-Stammdaten, in denen zulässige TOR-Grenzen definiert sind
• Implementierung eines Rückstellungsbudgets im SAP-System, das automatisch den verbleibenden Zeitrahmen berechnet
• Alarmierung in SAP (z. B. via Ereignisse) bei Grenzwertüberschreitung
• Verwendung von SAP QM / PP / LE zur Dokumentation von Abweichungen und Klassifikationen
• Reporting und Monitoring über Fiori-Apps oder Analyse-Dashboards mit KPI „Zeit ausserhalb der Kühlung“

Dokumentation und Nachverfolgung von TOCS-Ereignissen

Die lückenlose Dokumentation und Nachverfolgung von TOCS-/TOR-Ereignissen ist ein zentrales Element der GMP-Compliance. Alle Abweichungen von den spezifizierten Lagerbedingungen müssen nachvollziehbar protokolliert und bewertet werden.

Typische Inhalte der TOCS-Dokumentation:

• Datum und Uhrzeit des Beginns und Endes der Temperaturabweichung
• Gesamtdauer der Exposition ausserhalb des spezifizierten Bereichs
• Maximal erreichte Temperatur (Produkt- und Umgebungstemperatur)
• Identifikation der betroffenen Charge (z. B. Batch-Nummer, Materialcode)
• Ursache des Ereignisses (z. B. Transportverzögerung, Stromausfall, Handlingfehler)
• Sofortmassnahmen (z. B. Produkt in Kühlung zurückgeführt, Alarm ausgelöst)
• Bewertung der Auswirkung auf Produktqualität und Stabilität
• Freigabeentscheidung (z. B. „verwendbar“, „Sperrung“, „Verwerfung“)
• Genehmigung durch QA/QP

Digitalisierung in SAP-Umgebungen:

Viele Unternehmen integrieren TOCS-Workflows direkt in ihre SAP QM- oder EWM-Prozesse:

• Automatisierte Temperaturerfassung über IoT-Sensoren
• Ereignisgesteuerte Workflows mit Signavio zur Prozessanalyse
• Elektronische Genehmigung und Archivierung (Audit-Trail gemäss 21 CFR Part 11 / EU Annex 11)

🔍 Praxis-Tipp:

Ein standardisiertes Formular oder ein digitales Workflow-Template (z. B. in SAP Fiori) reduziert Fehler und beschleunigt Freigabeprozesse erheblich.

Risikobewertung und Stabilitätsmanagement

Nicht jedes TOCS-/TOR-Ereignis führt automatisch zu einem Produktverlust. Entscheidend ist eine wissenschaftlich fundierte Risikobewertung, die auf Stabilitätsdaten und Produktwissen basiert.

Bewertungsansatz gemäss ICH Q1A(R2) und WHO-Guidelines:

1. Identifikation der Abweichung:

   • Wie gross war die Temperaturabweichung (ΔT)?

   • Wie lange war die Exposition (Δt)?

2. Referenz auf Stabilitätsdaten:

   • Gibt es Stabilitätsdaten, die kurzfristige Abweichungen abdecken?

   • Ist das Produkt thermolabil oder robust gegenüber Temperaturschwankungen?

3. Berechnung des Stabilitätsbudgets (Time-Out-of-Control):

   • Formelgestützte Ermittlung der Restzeit bis zum Stabilitätslimit

   • Nutzung von Arrhenius-Gleichungen zur Abschätzung der thermischen Belastung

4. Bewertung durch QA/QA-Expertenteam:

   • Freigabe, Quarantäne oder Verwerfung

   • Dokumentation der Entscheidung in Validierungsakte

Beispiele für risikobasierte Entscheidungen:

• Kritisch: Impfstoffe, Biopharmazeutika, Blutprodukte → sofortige Sperrung und Laboruntersuchung

• Mittel: Temperaturstabile Wirkstoffe → Bewertung anhand Stabilitätskurve

• Unkritisch: Hilfsstoffe oder Verpackungsmaterialien → Freigabe mit Begründung

Empfehlung:

Die Einführung eines „Stabilitätsbudgets“ pro Produktgruppe (z. B. 48 h ausserhalb Kühlung) erleichtert Entscheidungen und erhöht Prozesssicherheit.

Wenn Sie die gleichen Anforderungen haben, können wir Ihnen helfen, wir haben bereits Lösungen dafür implementiert – das ist für uns kein Neuland!